Butorphanol 37

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Stadol (tartrate de butorphanol) - Description et pharmacologie clinique Stadol (tartrate de butorphanol) Injection, USP Stadol NS (tartrate de butorphanol) Spray Nasal LA DESCRIPTION Le tartrate de butorphanol est un analgésique agoniste-antagoniste opioïde synthétique dérivé de la série de phénanthrène. Le nom chimique est le (-) - 17- (cyclobutylméthyl) morphinane-3, 14-diol [S - (R *, R *)] - 2,3 - dihydroxybutanedioate (1: 1) (sel). La formule moléculaire est C 21 H 29 NO 2, C 4 H 6 O 6. ce qui correspond à un poids moléculaire de 477,55 et la formule structurelle suivante: Le tartrate de butorphanol est une substance cristalline blanche. La dose est exprimée sous forme du sel de tartrate. Un milligramme de sel est équivalent à 0,68 mg de la base libre. Le coefficient de partage n-octanol / tampon aqueuse de butorphanol est de 180: 1 à pH 7,5. Stadol (tartrate de butorphanol) Injection, USP, est une solution stérile, parentérale, solution aqueuse de tartrate de butorphanol pour l'administration par voie intraveineuse ou intramusculaire. En plus de 1 ou 2 mg de tartrate de butorphanol, chaque millilitre de solution contient 3,3 mg d'acide citrique, le citrate de sodium, 6,4 mg et 6,4 chlorure de sodium mg et 0,1 mg de chlorure de benzéthonium (en flacon multidose seulement) comme conservateur. Stadol NS (tartrate de butorphanol) Spray Nasal est une solution aqueuse de tartrate de butorphanol pour l'administration sous forme de spray dosé à la muqueuse nasale. Chaque bouteille de Stadol NS contient 2,5 ml d'une solution à 10 mg / ml de tartrate de butorphanol avec du chlorure de sodium, acide citrique et chlorure de benzéthonium dans l'eau purifiée avec de l'hydroxyde de sodium et / ou de l'acide chlorhydrique pour ajuster le pH à 5,0. Le réservoir de la pompe doit être complètement amorcée (voir INSTRUCTIONS DE PATIENTS) avant la première utilisation. Après amorçage initial chaque pulvérisation mesurée fournit une moyenne de 1,0 mg de tartrate de butorphanol et la bouteille de 2,5 mL fournira une moyenne de 1410 doses de Stadol NS selon la quantité de réamorçage est nécessaire. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacologie générale et mécanisme d'action Butorphanol est un agoniste-antagoniste mixte avec une faible activité intrinsèque au niveau des récepteurs des récepteurs opioïde. Ses interactions avec ces récepteurs dans le système nerveux central, apparemment médient la plupart de ses effets pharmacologiques, notamment l'analgésie. En plus de l'analgésie, les effets sur le SNC comprennent la dépression de l'activité respiratoire spontanée et de la toux, la stimulation de l'émétique centre, myosis, et la sédation. Éventuellement des effets médiés par des mécanismes non-altération du SNC comprennent la résistance et la capacité cardiovasculaire, bronchomoteur tonalité sécrétoire gastro-intestinal et de l'activité motrice et de l'activité du sphincter de la vessie. Dans un modèle animal, la dose de tartrate de butorphanol nécessaire pour antagoniser la morphine analgésie de 50% était similaire à celui pour la nalorphine, inférieur à celui de la pentazocine et de plus que pour la naloxone. L'activité pharmacologique des métabolites de butorphanol n'a pas été étudié chez l'homme; dans les études animales, les métabolites de butorphanol ont démontré une certaine activité analgésique. Dans les études humaines de butorphanol (voir les essais cliniques), la sédation est communément noté à des doses de 0,5 mg ou plus. Narcose est produit par 1015 minutes par voie intraveineuse. Butorphanol, comme les autres agonistes-antagonistes mixtes avec une forte affinité pour le récepteur ATi, peut produire des effets psychotomimetic désagréables chez certaines personnes. Nausées et / ou des vomissements peuvent être produits par des doses de 1 mg ou plus administrés par une voie quelconque. Dans les études humaines impliquant des individus sans dysfonctionnement respiratoire significative, 2 mg de butorphanol IV et 10 mg de sulfate de morphine IV dépression respiratoire à un degré comparable. À des doses plus élevées, l'ampleur de la dépression respiratoire avec butorphanol n'a pas sensiblement augmenté; cependant, la durée de la dépression respiratoire est plus longue. La dépression respiratoire observée après l'administration de butorphanol à l'homme par toute voie est inversée par un traitement avec la naloxone, un antagoniste spécifique des opioïdes (voir SURDOSAGE: Traitement). Le tartrate de butorphanol démontre des effets antitussifs chez les animaux à des doses inférieures à celles requises pour l'analgésie. les changements hémodynamiques constatés lors de cathétérisme cardiaque chez les patients recevant seule 0,025 mg / doses intraveineuses kg de butorphanol ont inclus une augmentation de la pression artérielle pulmonaire, la pression de coin et la résistance vasculaire, augmentation de la pression ventriculaire gauche de fin diastolique et la pression artérielle systémique. Pharmacodynamique L'effet analgésique du butorphanol est influencée par la voie d'administration. Début de l'analgésie est à quelques minutes pour l'administration intraveineuse, dans un délai de 15 minutes pour une injection intramusculaire, et à 15 minutes pour les doses de pulvérisations nasales. activité analgésique pic se produit dans les 302 heures suivant l'administration par pulvérisation nasale. La durée de l'analgésie varie en fonction du modèle de la douleur ainsi que la voie d'administration, mais est généralement de 35 heures) (voir les essais cliniques). Pharmacokinetics Stadol Injection est rapidement absorbé après injection IM et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2040 minutes. Après administration par voie nasale, la moyenne des taux sanguins de pointe de 0,970% et est inchangé chez les patients atteints de rhinite allergique. Chez des patients utilisant un vasoconstricteur nasal (oxymétazoline), la fraction de la dose absorbée est restée inchangée, mais le taux d'absorption a été ralentie. Les concentrations plasmatiques maximales ont été d'environ la moitié de ceux obtenus en l'absence du vasoconstricteur. Après sa phase initiale d'absorption / de distribution, la pharmacocinétique à dose unique de butorphanol par voie intraveineuse, intramusculaire, et les voies nasales d'administration sont similaires (voir la figure 1). Niveaux Figure 1Butorphanol Plasma Après IV, IM, et le spray nasal administration de 2 mg Dose La liaison aux protéines plasmatiques est indépendant de la concentration sur la gamme atteint dans la pratique clinique (jusqu'à 7 ng / mL) avec une fraction liée d'environ 80%. Le volume de distribution de butorphanol varie de 305154 litres / heure (voir le tableau 1). (A) Les jeunes sujets (n = 24) sont de 20 à 40 ans et les personnes âgées (n = 24) sont supérieures à 65 ans. (B) Le temps de pic de concentration plasmatique. Dose proportionnalité pour Stadol NS a été déterminée à l'état d'équilibre des doses allant jusqu'à 4 mg à 6 heures d'intervalle. L'état d'équilibre est atteint dans les 2 jours. La concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre était de 1,8 fois (maximum 3 fois) après une seule dose. Le médicament est transporté à travers le cerveau de sang et les barrières placentaire et dans le lait maternel (voir PRÉCAUTIONS: travail et l'accouchement et les mères qui allaitent). Le butorphanol est largement métabolisé dans le foie. Le métabolisme est qualitativement et quantitativement similaire suivante par voie intraveineuse, intramusculaire ou administration nasale. La biodisponibilité orale est seulement 517% en raison d'une vaste métabolisme de premier passage de butorphanol. Le principal métabolite de butorphanol est hydroxybutorphanol, tandis que norbutorphanol est produit en petites quantités. Les deux ont été détectés dans le plasma après l'administration du butorphanol, avec norbutorphanol présent à l'état de traces dans la plupart des points de temps. La demi-vie d'élimination de hydroxybutorphanol est d'environ 18 heures et, en conséquence, une accumulation considérable ( 5 fois) se produit lorsque butorphanol est dosé à l'état d'équilibre (1 mg transnasale de q6h pendant 5 jours). L'élimination se fait par l'urine et l'excrétion fécale. Lorsque 3 H butorphanol marqué est administré à des sujets normaux, la plupart (7080%) de la dose est récupérée dans l'urine, tandis qu'environ 15% sont récupérés dans les fèces. Environ 5% de la dose est retrouvée dans l'urine sous forme butorphanol. Quarante-neuf pour cent est éliminée dans l'urine sous forme hydroxybutorphanol. Moins de 5% est excrété dans l'urine sous forme norbutorphanol. pharmacocinétique Butorphanol chez les personnes âgées diffèrent des patients plus jeunes (voir le tableau 1). La biodisponibilité absolue moyenne de Stadol NS chez les femmes âgées (48%) était inférieure à celle des hommes âgés (75%), les jeunes hommes (68%), ou les jeunes femmes (70%). demi-vie d'élimination est augmentée chez les personnes âgées (6,6 heures par opposition à 4,7 heures chez des sujets plus jeunes). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale avec clairance de la créatinine de 30 ml / min, la demi-vie d'élimination a été à peu près doublé et la clairance corporelle totale était d'environ la moitié (10,5 heures [clairance 150 L / h] par rapport à 5,8 heures [clairance 260 L / h] chez des sujets sains). Aucun effet sur la C max ou T max a été observée après une seule dose. Après administration intraveineuse à des patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination de butorphanol a environ triplé et la clairance corporelle totale était d'environ la moitié (demi-vie de 16,8 heures, la clairance 92 L / h) par rapport à des sujets sains (demi-vie de 4,8 heures , la clairance 175 L / h). L'exposition des patients atteints d'insuffisance hépatique à butorphanol était significativement plus élevée (environ 2 fois) que chez les sujets sains. Des résultats similaires ont été observés après l'administration nasale. Aucun effet sur la C max ou T max a été observée après une dose intranasale unique. Pour d'autres recommandations se référer à PRÉCAUTIONS: Maladie hépatique et rénale. Interactions médicamenteuses. et Utilisation gériatrique et PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Individualisation de Dosage. Essais cliniques L'efficacité des analgésiques opioïdes varie selon les syndromes de la douleur. Des études avec Stadol Injection ont été exécutées dans les postopératoires (principalement abdominale et orthopédique) la douleur et de la douleur pendant le travail et l'accouchement, comme préopératoire et de médicaments préanesthésique, et comme complément à l'anesthésie équilibrée (voir ci-dessous). Des études avec Stadol NS ont été exécutées dans les suites opératoires (général, section, orthopédique, par voie orale césarienne) la douleur, dans la douleur de postepisiotomy, dans la douleur d'origine musculo-squelettique, et dans la douleur de la migraine (voir ci-dessous). Utilisation dans la gestion de la douleur La douleur postopératoire: L'efficacité analgésique de Stadol Injection des douleurs postopératoires a été étudié dans plusieurs études actives contrôlées en double aveugle impliquant 958 patients atteints de butorphanol traités. Les doses suivantes ont été trouvés à avoir un effet analgésique à peu près équivalente: 2 mg de butorphanol, 10 mg de morphine, 40 mg et 80 mg pentazocine mépéridine. Après administration intraveineuse de Stadol Injection, l'apparition et l'effet maximal analgésique eu lieu au moment de la première observation (30 minutes). Après administration intramusculaire, soulagement de la douleur apparition a eu lieu à 30 minutes ou moins, et l'effet maximal est survenu entre 30 minutes et 1 heure. La durée d'action de Stadol injection était de 34 heures lorsqu'elle est définie comme le temps nécessaire pour l'intensité de la douleur pour revenir au niveau de prétraitement ou le temps de retraitement. L'efficacité analgésique de Stadol NS a été évaluée (environ 35 patients par groupe de traitement) dans un essai général et la chirurgie orthopédique. Des doses uniques de Stadol NS (1 ou 2 mg) et IM mépéridine (37,5 ou 75 mg) ont été comparés. Analgésie fournie par 1 et 2 mg doses de Stadol NS était similaire à 37,5 et 75 mg mépéridine, respectivement, avec l'apparition de l'analgésie dans les 15 minutes et l'effet analgésique de crête en 1 heure. La durée médiane de soulagement de la douleur était de 2,5 heures avec 1 mg Stadol NS, 3,5 heures avec 2 mg Stadol NS et 3,3 heures avec soit la dose de mépéridine. Dans une section d'essai postcesarean, Stadol NS administré à 35 patients en deux doses de 1 mg à 60 minutes d'intervalle a été comparé à une dose unique de 2 mg de Stadol NS ou une dose intraveineuse 2 mg unique de Stadol Injection (37 patients chacun). Le début de l'analgésie était à moins de 15 minutes pour tous les régimes de Stadol. effets analgésiques de pointe de 2 mg par voie intraveineuse Injection de Stadol et Stadol NS étaient d'une ampleur similaire. La durée du soulagement de la douleur fournies par les deux régimes Stadol NS 2 mg était d'environ 4,5 heures et a été supérieure à injection Stadol intraveineuse (2,6 heures). Migraine maux de tête: L'efficacité analgésique de deux doses de 1 mg 1 heure d'intervalle de Stadol NS dans la douleur de la migraine a été comparé à une dose unique de 10 mg IM méthadone (31 et 32 ​​patients, respectivement). apparition significative de l'analgésie a eu lieu dans les 15 minutes pour les deux Stadol NS et IM méthadone. effet analgésique pic a eu lieu à 2 heures pour Stadol NS et 1,5 heures pour la méthadone. La durée médiane de soulagement de la douleur était de 6 heures avec Stadol NS et 4 heures avec la méthadone comme jugé par le moment où environ la moitié des patients remedicated. Dans deux autres essais chez les patients souffrant de douleurs de migraine, une dose initiale de 2 mg de Stadol NS suivie d'une somme supplémentaire de 1 mg dose 1 heure plus tard (76 patients) a été comparé avec soit 75 mg IM mépéridine (24 patients) ou un placebo ( 72 patients). Onset, un pic d'activité, et la durée ont été similaires avec les deux traitements actifs; cependant, l'incidence des effets indésirables (nausées, vomissements, vertiges) était plus élevé dans ces deux essais avec la dose initiale de 2 mg de Stadol NS que dans l'essai avec la dose initiale de 1 mg. Médication préanesthésique Stadol injection (2 mg et 4 mg) et de la mépéridine (80 mg) ont été étudiées pour une utilisation comme médicament pré-anesthésique chez ces patients hospitalisés. Les patients ont reçu une dose unique par voie intramusculaire soit par injection de Stadol ou environ 90 minutes avant l'anesthésie mépéridine. Le schéma d'anesthésie comprend l'induction barbiturique, suivie par le protoxyde d'azote et de l'oxygène avec de l'halothane, enflurane, avec ou sans un myorelaxant. préparation Anesthetic a été jugée satisfaisante dans tous les patients 42 Stadol d'injection quel que soit le type de chirurgie. Anesthésie Balanced Stadol injection administrée par voie intraveineuse (dose moyenne 2 mg) a été comparée à sulfate de morphine par voie intraveineuse (dose moyenne 10 mg) en tant que prémédication peu avant l'induction thiopental, suivie d'une anesthésie équilibrée dans 50 ASA classe 1 et 2 patients. L'anesthésie a été ensuite maintenue par des doses intraveineuses répétées, en moyenne 4,6 mg Stadol Injection et 22,8 mg de morphine par patient. induction anesthésique et d'entretien ont généralement été jugés satisfaisants à la fois Stadol Injection (25 patients) et de la morphine (25 patients) quel que soit le type de chirurgie pratiquée. Emergence de l'anesthésie était comparable avec les deux agents. La main d'oeuvre L'efficacité analgésique de la voie intraveineuse Stadol injection a été étudié dans la douleur pendant le travail. Sur un total de 145 patients, Stadol injection (1 mg et 2 mg) était aussi efficace que 40 mg et 80 mg de mépéridine (144 patients) dans le soulagement de la douleur dans le travail, sans effet sur la durée ou la progression du travail. Les deux médicaments facilement traversé le placenta et sont entrés dans la circulation fœtale. L'état des enfants dans ces études, déterminé par les scores d'Apgar à 1 et 5 minutes (8 ou au-dessus) et le temps de la respiration soutenue, a montré que Stadol Injection avait les mêmes effets sur les nourrissons que mépéridine. Dans ces études, les tests neurocomportementaux chez les nourrissons exposés à Stadol injection à une moyenne de 18,6 heures après l'accouchement n'a montré aucune différence significative entre les groupes de traitement. Individualisation de Dosage L'utilisation de butorphanol chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients présentant une insuffisance hépatique, et pendant le travail exige des précautions supplémentaires (voir ci-dessous et les sections appropriées dans PRÉCAUTIONS). Stadol injection Pour le soulagement de la douleur la posologie initiale recommandée de Stadol injection est de 1 mg IV ou 2 mg IM avec des doses répétées tous les 3 à 4 heures, au besoin. Cette posologie est susceptible d'être efficace pour la majorité des patients. Des ajustements posologiques des Stadol Injection devraient être fondées sur des observations de ses effets bénéfiques et néfastes. La dose initiale chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doit généralement être moitié de la dose recommandée pour adultes (0,5 mg IV et 1,0 mg IM). Des doses répétées chez ces patients devraient être déterminés par les patients réponse plutôt qu'à intervalles fixes, mais seront généralement pas moins de 6 heures (voir des PRÉCAUTIONS). La dose préopératoire habituelle est de 2 mg IM donné 6090 minutes avant la chirurgie ou 2 mg IV peu avant l'induction. Ceci est à peu près équivalente à effet sédatif à 10 mg de morphine ou 80 mg de mépéridine. Cette dose préopératoire unique devrait être individualisée en fonction de l'âge, le poids corporel, l'état physique, état pathologique sous-jacent, l'utilisation d'autres médicaments, le type d'anesthésie à utiliser, et l'intervention chirurgicale impliqué. Lors de l'entretien en anesthésie équilibrée la dose incrémentielle habituelle de Stadol injection est de 0,5 à 1,0 mg IV. La dose supplémentaire peut être plus élevé, jusqu'à 0,06 mg / kg (4 mg / 70 kg), selon les sédatifs précédent, analgésiques et les médicaments hypnotiques administrés. La dose totale de Stadol injection variera; Cependant, les patients nécessitent rarement moins de 4 mg ou plus de 12,5 mg (environ 0,06 à 0,18 mg / kg). Comme avec d'autres opioïdes de cette classe, Stadol injection ne peut pas fournir une analgésie peropératoire adéquate dans chaque patient ou dans toutes les conditions. A défaut d'obtenir une analgésie réussie pendant l'anesthésie équilibrée est généralement traduit par des hausses de tonus sympathique général. Par conséquent, si la pression artérielle ou la fréquence cardiaque continue d'augmenter, il faudrait envisager d'ajouter un volatile anesthésique par inhalation de liquide puissant ou un autre médicament par voie intraveineuse. Dans le travail, la dose initiale recommandée de Stadol injection est de 1 ou 2 mg IM ou IV chez les mères avec des fœtus de 37 semaines de gestation ou au-delà et sans signes de détresse fœtale. Les ajustements posologiques de Stadol Injection dans le travail devraient être fondées sur la réponse initiale en tenant compte des analgésiques ou des sédatifs concomitants et la date prévue de livraison. Une dose ne doit pas être répétée en moins de 4 heures, ni administré moins de 4 heures avant la livraison prévue (voir PRÉCAUTIONS). Stadol NS La dose recommandée habituelle pour l'administration nasale initiale est de 1 mg (1 pulvérisation dans une narine). Si un soulagement adéquat de la douleur ne soit pas atteint dans 6090 minutes, une dose supplémentaire de 1 mg peut être donné. La séquence de la dose initiale décrite ci-dessus peut être répété en 34 heures selon les besoins après la seconde dose de la séquence. Pour la gestion de la douleur sévère, une dose initiale de 2 mg (1 pulvérisation dans chaque narine) peut être utilisé chez les patients qui seront en mesure de rester couchée dans la somnolence ou le vertige se produit l'événement. Chez ces patients, des doses supplémentaires ne devraient pas être donnés pendant 3-4 heures. L'incidence des événements indésirables est plus élevée avec une dose de 2 mg initiale (voir les essais cliniques). La séquence de la dose initiale chez les patients âgés et les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique devrait être limitée à 1 mg suivie, si nécessaire, par 1 mg en 90-120 minutes. La séquence de doses répétées chez ces patients doit être déterminée par les patients réponse plutôt qu'à des heures fixes, mais sera généralement pas moins à des intervalles de 6 heures (voir des PRÉCAUTIONS).